Podczas okupacji polska parafia została rozwiązana. Grudziądzcy duchowni, księża Mamica i Kahané, ponieśli śmierć w hitlerowskich obozach koncentracyjnych (zginął również ks. Juliusz Bursche – biskup Kościoła Ewangelicko-Augsburskiego w RP i ks. Gustaw Manitius z Poznania, senior diecezji poznańsko-pomorskiej), ks. Preiss przetrwał obóz koncentarcyjny, księża Trenkler i Danielczyk ukrywali się przed okupantem.
Ks. Potocki zginął z rąk Sowietów w Katyniu, w Charkowie został zamordowany płk Tadeusz Prauss, ewangelik reformowany, b. dowódca Wyższej Szkoły Pilotów w Grudziądzu.
W przypadku niemieckiej parafii ewangelicko-unijnej, po napaści III Rzeszy na Polskę we wrześniu 1939 dochodziło do przypadków śmierci osób cywilnych powodowanych działaniami obu stron, m. in. podczas deportacji zakładników narodowości niemieckiej w głąb kraju. W tych okolicznościach zmarł m. in. Richard Schulz, przemysłowiec, właściciel portu zimowego (obecna Marina Grudziądz).
W kolejnych latach działalność organizacyjna parafii była stopniowo ograniczana przez okupanta ze względów ideologicznych. W ostatnich miesiącach wojny proboszcz Reinhold Dieball został aresztowany za niewiarę w zwycięstwo Niemiec.
Podczas walk o Grudziądz w 1945 r. kościół i szereg budynków parafialnych zostało uszkodzonych i zniszczonych. Parafia założona w 1563 r. formalnie przestała istnieć.